Лекарства от рака. История изобретения

Как возникла и развивалась лекарственная терапия в онкологии

Сегодня врач-онколог, сообщая пациенту его диагноз, обычно добавляет: «Потребуется долгое, сложное лечение, которое будет успешным с вероятностью более...» — дальше следует цифра: 50, 80, 90 процентов в зависимости от конкретного случая. Онкологические заболевания становятся излечимыми. Усовершенствование существующих методик и появление новых буквально на наших глазах добавляют проценты надежды для заболевших раком. Чтобы это стало возможным, потребовались несколько десятилетий скоординированных усилий врачей, фармацевтов и ученых. О том, как понимание базовых биологических свойств опухолевых клеток направляло поиски препаратов и что современная наука сможет предложить врачам и пациентам в будущем, мы расскажем в серии статей «Лекарства от рака».

Болезнь цивилизации

Онкологические заболевания воспринимаются многими как бич современного общества. Действительно, несмотря на то, что опухоли описывались еще врачами древности, серьезное социально-медицинское значение эта проблема приобрела только в двадцатом веке. Причиной, как ни парадоксально, оказался прогресс медицины. Изобретение антибиотиков и улучшение санитарно-гигиенических условий значительно снизили смертность от инфекционных заболеваний и увеличили продолжительность жизни. На этом фоне рак, вероятность которого повышается с возрастом, стал встречаться всё чаще. Также свой вклад внесли канцерогенные химические вещества, используемые в промышленности, изменение образа жизни и питания, «эпидемия» ожирения, распространение вредных привычек, в первую очередь курения.

В первой половине двадцатого века единственными средствами лечения опухолей были хирургическая операция и радиоактивное облучение. Эти методы были эффективны только при единичных локализованных новообразованиях. В 1910 году была разработана методика, позволяющая прививать мышам раковые опухоли, появилась лабораторная модель для испытания эффективности лекарств. Тем не менее прошло ещё почти 40 лет прежде, чем были открыты препараты, способные уничтожать опухолевые клетки вне зависимости от их локализации.

Первое испытание

Отцом современной химиотерапии называют американского педиатра и патолога Сиднея Фарбера, который в 1947 году провел первое успешное клиническое испытание лекарства от рака. Фарбер поставил перед собой цель, казавшуюся фантастической: найти способ лечения детских лейкозов — онкологических заболеваний крови, при которых в костном мозге образуются злокачественные белые кровяные клетки. Незадолго до опытов Фарбера было обнаружено, что дефицит фолиевой кислоты в рационе приводит к нарушению кроветворения и тяжелым анемиям. Если фолиевая кислота необходима для нормального размножения клеток костного мозга, можно ли использовать вещества, блокирующие ее действие, для остановки патологического деления клеток при лейкозе? Чтобы проверить это предположение, Фарбер стал испытывать препараты из группы антифолатов на пациентах с лейкозами. Одно из веществ, названное аминоптерином, привело к результатам, напоминающим чудо: количество белых кровяных клеток у больных снижалось до нормальных значений, симптомы лейкоза исчезали, измученные, прикованные к постели дети покидали больницу и возвращались к нормальной жизни.

К сожалению, триумфальной победы над лейкозом не произошло. Спустя несколько месяцев после окончания лечения болезнь возвращалась, и повторное применение аминоптерина не приносило эффекта. Главным результатом исследований Фарбера, помимо нескольких месяцев жизни, подаренных больным, стала надежда на то, что медикаментозное излечение рака возможно. Группы химиков, фармакологов и врачей начали интенсивные поиски новых препаратов.

Принцип действия

Механизм, по которому аминоптерин вызывал гибель злокачественных клеток при лейкозе, иллюстрирует принцип действия всех химиотерапевтических лекарств, появившихся с тех пор. Причиной новообразований является неконтролируемое деление клеток. Перед делением в клетке должно произойти удвоение молекул ДНК, чтобы двум дочерним клеткам достались точные копии наследственной информации от клетки-родителя. Аминоптерин блокирует синтез ДНК, и деление становится невозможным. Первыми страдают наиболее активно делящиеся злокачественные клетки. В настоящее время аминоптерин онкологами не используется, но его близкий аналог метотрексат по сей день входит в схемы химиотерапевтического лечения некоторых онкологических заболеваний.

В дополнение к лекарствам, подавляющим синтез ДНК подобно аминоптерину и меторексату, появились новые группы химиотерапевтических препаратов, действующие на другие этапы деления клеток, например, вызывающие повреждения ДНК, нарушающие ее пространственную организацию, блокирующие расхождение хромосом в дочерние клетки. Но основной принцип остается тем же: действие препарата направлено на активно делящиеся клетки, деление останавливается, клетка, получившая массированные повреждения на уровне ДНК, гибнет. И этот же механизм лежит в основе побочных эффектов химиотерапии. Наряду с опухолевыми клетками во время лечения страдают и здоровые делящиеся клетки. Угнетение иммунитета, выпадение волос, проблемы с пищеварением, повышенная кровоточивость, появление язв на слизистых оболочках — распространенные последствия химиотерапии.

Современный подход к лечению

В арсенале современных врачей-онкологов десятки химиотерапевтических препаратов. Некоторые из них были синтезированы в лабораториях, а некоторые — выделены из природных источников, например из экстрактов растений или, подобно антибиотикам, из бактериальных культур. Тем не менее при таком изобилии средств единственного эффективного лекарства от рака пока нет, и, возможно, оно никогда не будет найдено. Больше того, за исключением некоторых случаев, ни один из существующих препаратов сам по себе не является эффективным даже в лечении опухолей определенного типа. Испытания новых цитостатиков часто почти в деталях повторяли опыт Фарбера: за надеждой следовало разочарование, за улучшением состояния пациента — рецидив болезни. Но эти неудачи позволили обнаружить фундаментальные свойства опухолевых клеток, создающие трудности при лечении, и разработать новые, более действенные методы.

Первую проблему составляет способность раковых клеток изменяться, эволюционировать. Высокая скорость деления и предрасположенность к накоплению генетических мутаций позволяет клеткам выживать в самых неблагоприятных условиях. Достаточно того, чтобы единичные клетки приобрели устойчивость к лекарству, и через некоторое время, казалось бы, исчезнувшая опухоль вернется вновь. Вторая проблема состоит в том, что опухоль способна распространяться по организму — метастазировать. Исчезновение опухоли после операции, облучения или химиотерапии не является гарантией излечения, вторичные очаги могут появиться из незамеченных микроскопических фрагментов, которым удалось избежать уничтожения.

С учетом этих особенностей и были разработаны современные схемы лечения. Во-первых, часто стараются использовать препараты не по одиночке, а в комбинациях. Большинство протоколов лечения рака включают в себя 2–3–4 лекарства одновременно. Во-вторых, как правило максимального эффекта можно достичь только после нескольких курсов комбинированной химиотерапии, продолжающихся даже после исчезновения или удаления опухоли. Оптимальные сочетания препаратов и временной режим лечения были экспериментально подобраны для каждой конкретной разновидности рака. Соблюдение правил проведения лечения позволяет сегодня врачам и пациентам рассчитывать на успех лечения, достижение длительной ремиссии, а в некоторых случаях и на полное избавление от болезни.

Благодарим за помощь в подготовке материала врача-онколога, кандидата медицинских наук Михаила Ласкова.

Автор: Инна Грошева.